深圳市一正科技有限公司

1 .1当量的NaN3、50℃和12s停留时间，得到向所需的叠氮化物41的完全转化。尽管如先前报道的，高温、长反应时间和碱度不利于对分批的所需的叠氮化物41的选择性，但从我们的实验中可以明显看出，使用微型反应器显著提高选择性，更大幅减少反应时间。与所有公开的文献程序相反，使用我们的程序不生产副产物。

3.4 反应4：(3S ,4R ,5R)-3-叠氮基-4 ,5-双(甲磺酰氧基)环己-1-烯羧酸乙酯41的连续流动氮丙啶化

在Chemtrix Labtrix微通道反应器(方案9)中进行叠氮化物41的连续流动氮丙啶化。采用玻璃微通道反应器（荷兰Chemtrix，型号：Labtrix）的 SOR3227芯片（19 .5μL），以优化使用亚磷酸三烷基酯的叠氮莽草酸酯41的氮丙啶化反应。亚磷酸三乙酯和磷酸三甲酯是研究的两种亚磷酸烷基酯。分别使用两个注射泵，将叠氮莽草酸酯的无水乙腈溶液(0 .1M)和亚磷酸三烷基酯的无水乙腈溶液(0 .11M ,1 .1当量)从两个10ml SGE Luer锁气密玻璃注射器泵入装有10bar背压调节器的热控微型反应器系统中(方案9)。使用HPLC方法A收集和分析样品。

用(EtO)3P或(MeO)3P (0 .11M，1 .1当量)处理叠氮化物41 (0 .1M)的乙腈溶液，以得到氮丙啶42，结果表明，氮丙啶的形成随着温度和停留时间的增加而增加，在大约190℃和3s停留时间下，使用(EtO)3P和(MeO)3P分别形成了93％和98％的氮丙啶42。重要的是，此发明中的系统和方法允许高温叠氮化物化学，微型反应器允许在非常高的温度下安全地探询潜在的爆炸性叠氮化物化学，与先前报道的5小时分批反应相比反应非常迅速。

3.5 反应5：(3R ,4S ,5R)-4-(二乙氧基磷酰氨基)-5-甲磺酰氧基-3-(戊-3-基氧基)环己-1?烯羧酸乙酯43的连续流动合成

在连续流动系统中，氮丙啶42与3-戊醇和路易斯催化剂三氟化硼乙醚络合物在烯丙基位置进行区域和立体选择性开环(方案10)。

采用玻璃微通道反应器（荷兰Chemtrix，型号：Labtrix）的 SOR3227芯片（19 .5μL），以优化用3-戊醇和三氟化硼乙醚络合物的氮丙啶42开环(方案11)。分别使用两个注射泵，将乙腈/3-戊醇(50:50)中的氮丙啶42(0 .1M)和三氟化硼乙醚络合物(0 .15M ,1 .5当量)的乙腈/3-戊醇(50:50)溶液从两个10ml SGE Luer锁气密玻璃注射器泵入装有10bar背压调节器的热控微型反应器系统中。使用HPLC方法A收集和分析样品。

由氮丙啶42向3-戊醚43的转化率随着停留时间和温度的增加而增加。温度升高导致转化率显著提高。在12s停留时间下，在25℃和100℃分别实现3-戊醚43产率66％和100％。发现优选的条件是约100℃和12s停留时间，以得到向3-戊醚43的完全转化。

3.6 反应6：(3R ,4S ,5R)-4-乙酰氨基-5-甲磺酰氧基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯羧酸乙酯44的连续流动合成

通过用硫酸裂解N-P键，然后在弱碱性条件下乙酰化，实现了3-戊醚43的乙酰化(方案12)。

通过用乙腈中的H2SO4(0 .8M，8当量)处理乙腈中的3-戊醚43(0 .1M)，在第一热控反应器中原位形成中间体43a。在第二热控反应器中用NaOH(1 .62M，16 .2当量)，然后用乙酸酐(1 .6当量)处理原位形成的中间体43a，以得到乙酰胺44。这种用于多级连续流动系统的系统装有10bar的背压调节器。使用HPLC方法A收集和分析样品。

3-戊醚43向化合物43a的转化率随着温度和停留时间的增加而增加，连续流动N-P键断裂的优选条件是约170℃和3s停留时间，使用H2SO4(8当量)以得到化合物43a的完全转化。通过随后在弱碱性条件下用Ac2O处理原位形成的化合物43a，以在连续流动系统中得到乙酰胺44，来完成3-戊醚43的乙酰化(方案13)，在室温用NaOH水溶液(0 .8M，16 .2当量)、再用Ac2O(0 .8M，1 .6当量)处理化合物43a，30s总停留时间得到93％的乙酰胺44，超过30s停留时间转化率没有提高。

3.7 反应7：(3R ,4S ,5S)-5-叠氮基-4-乙酰氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯羧酸乙酯32的连续流动合成

用合适的叠氮化剂处理乙酰胺44，以得到叠氮化物32。乙酰胺44上的C-5OMs基团被N3基团亲核取代(方案14)。

使用装有19 .5μl玻璃反应器的Chemtrix的Labtrix启动连续流动系统，以优化乙酰胺44的C-5叠氮化(方案15)。分别使用两个注射泵，将乙腈中的乙酰胺44(0 .1M)和适当溶剂中的叠氮化剂(0 .3M，3当量)从两个10ml SGE Luer锁气密玻璃注射器泵入装有10bar背压调节器的热控微型反应器系统中。研究了NaN3、TBAA、DPPA和TMSA的使用。使用HPLC方法A收集和分析样品。

叠氮化物32的形成是温度和停留时间的函数。乙酰胺44向叠氮化物32的转化率随温度升高而增加。在45s停留时间下，向叠氮化物32的转化率在80℃和190℃分别为55％和100％。发现优选的条件是约190℃、45s停留时间，以得到叠氮化物32的完全转化。

在19 .5μl玻璃微型反应器中，为NaN3开发的优选条件(3当量、190℃和45s)用于研究使用DPPA、TMSA和TBAA作为乙酰胺44的叠氮化剂。在这些实验中，乙酰胺44在DPPA、TMSA和TBAA作用下以不同的转化率成功转化为叠氮化物32。看来，应用离子键合叠氮化物(NaN3和TBAA)得到相似的转化率(分别为100％和93％)，而共价键合叠氮化物(DPPA和TMSA)导致相对较低的转化率(分别为84％和81％)。

3.8 反应8：奥司他韦33的连续流动合成

使用超声处理下的0 .8ml PTFE盘管反应器(0 .8mm ID，1 .6m管长) (方案17)来优化使用NaBH4和CoCl2的叠氮化物32的还原，以得到奥司他韦。将叠氮化物32(0 .15M)与乙醇中的CoCl2(0 .1当量)和水中的NaBH4(0 .30M，2当量)的混合物(pH＝8)泵送通过连续流动系统，以得到奥司他韦33。首先通过PTFE注射式过滤器(0 .45μl孔径)过滤收集的样品，以去除反应中形成的硼化钴沉淀，然后使用HPLC方法A进行分析。

向奥司他韦33的转化率随着停留时间的增加而增加。出人意料地发现，在仅1s和5s停留时间下，向奥司他韦33的转化率分别为81％和96％。发现优选的条件是大约室温和大约5s停留时间，以得到奥司他韦33(96％)。

3.9 反应9：磷酸奥司他韦3的连续流动合成

在连续流动系统中用H2PO4处理奥司他韦33，以得到磷酸奥司他韦3(方案18)。

在连续流动系统中，使用超声处理下的0 .8ml PTFE盘管反应器(0 .8mm ID，1 .6m管长)来优化用H2PO4处理奥司他韦33，得到磷酸奥司他韦3。将乙醇中的奥司他韦33(0 .1M)和乙醇中的H2PO4 (0 .12M，1 .2当量)泵送通过热控连续流动系统，以得到磷酸奥司他韦。使用HPLC方法A收集和分析样品。

在50℃、在超声处理下的0 .8ml PTFE盘管反应器(0 .8mm ID，1 .6m管长)中，用乙醇中的H2PO4 (0 .12M，1 .2当量)在不同停留时间下处理乙醇中的奥司他韦33(0 .1M)以进行优化。向磷酸奥司他韦3的转化率随着停留时间的增加而增加。优选的条件是约50℃和60s停留时间，以得到磷酸奥司他韦3(98％，HPLC)，这是对任何先前报道的反应的显著改进。

【结论】

在九步流动合成中由莽草酸生产磷酸奥司他韦的流动合成方法中涉及酯化、叠氮化、氮丙啶化、开环、酰化及还原等多种类型的反应，除第2，8，9三步反应因成盐生成固体产物需要超声加速移动外，其余六步均可以用Chemtrix的labtrix微通道反应器实现连续操作。另外，相对于传统的批次反应，反应时间，转化率，选择性都大幅度提高。

而且还为传统的危险反应如叠氮化反应批次操作时不能高温处理，但使用Chemtrix的labtrix微通道反应器可以在高温190℃安全操作，详见表2。磷酸奥司他韦的流动合成案例充分体现了流动合成的可行性，安全，高效，高转化率等优点，给相似的工艺提供了充分的可行性验证，也为后续的生产放大提供了重要参考。

【专利原文】

【1】生产奥司他韦的流动合成方法，C·R·萨甘迪拉P·瓦茨，纳尔逊·曼德拉大学，CN 113677658 A